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广 · 告
作者：彭开松 （安徽农业大学水生健康与渔药创制室 安徽省水产产业技术体系健康养殖研究室）
胡 波 （安徽合肥华晨渔药）
胡云鹏 （北京中水华峰生物技术有限公司）
汪 杨 （中国水产养殖网）
一.对病害防控指导思想的反思
我国水产养殖业创造了多项世界奇迹，更面临着众多挑战。在病害防控领域，已经走到了需要反思指导思想的境地。我们应该有信心坚信：中国特色的水产养殖，必然由中国人自己找到有中国特色的病害防控之路。你我都可能成为其中一员。
安徽农业大学动物科技学院的彭开松教授从事水产药物药理学和病理学研究多年，在中医药防治鱼病方面有着独到见解，并成功运用“中药内服预防”方法打破以往“外用泼洒”治疗小瓜虫病的模式。小编今天带着疑问来向彭教授一探究竟，中医药在水产行业有何应用前景？到底有中国特色的水产病害防控之路该怎么走？
1.“拿来主义”前路悠长
“拿来”可以是借鉴国外的同行业或国内的相关行业成果。
目前国外正在探索或成功应用疫苗防病，典型的如挪威和日本等，但这些国家面积小、水系相对简单、养殖品种少、科研投入已经把养殖对象（宿主）和流行病原研究的比较清楚。反观我国，地域辽阔，养殖面积大、水系生境复杂、养殖品种非常多、病原也很复杂，更尴尬的是现有科研体制和经费投入规模无法把养殖对象和病原的生物学特性研究得比较透彻。目前，中国走国外的“疫苗免疫”的道路肯定有难度；或者还需要走比较漫长的路。所以，从国外同行业“拿来”还很难，除非是同种同血清病原引起的疾病。
那我们就更应该把目光放在国内医学和生物医学的类似同行业成果，它们可能更接中国的地气！“在今年第二届农业部水产养殖病害专家委员会成立大会上，我就中国水产养殖病害防控策略提了几点建议，其中一条就是“中国特色的水产养殖必须走中国特色的病害防控之路”！我们特殊的国情决定了我们必须走独特的中国化道路。水产行业目前有很多好东西没有被深入挖掘。有几大趋势需要业界把握，其中中医药在鱼类保健上的应用就是很重要的一点。”彭老师给水产养殖网记者介绍时谈到。
对我们国家来讲，不管是兽医还是人医，发掘中医药的保健价值绝对是未来的一个大方向。2015年，屠呦呦因发现青蒿素治疗疟疾的新疗法而成为第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家、也是第一位获得诺贝尔生理或医学奖的华人科学家，这更是中医药对世界和人类的巨大贡献。水产行业在中医药保健上已经有一些好苗头，这两年特别是中医药控虫方面，出现了一些好的企业和产品。当然，这不是横空出世的，而是对过去十年甚至二十年中医药控虫实践和理论反思和积累的成果，我们应该尊重和保护这些企业和产品，更好地应用这些成果造福中国的水产养殖业、造福食品安全和生态安全！
那么，将来怎么在这条路上越走越长、越走越宽呢？
彭老师告诉笔者，“中医药学真正引入水产行业的时间并不长，总体研究水平还比较落后，科研机构应加强与动保企业的交流合作，中医药在解决鱼病防控问题时需要打好组合拳。面对养殖现状，已经没有一招制胜的绝招，也没有单个产品就能把问题马上解决。因为当一个疾病出现时，我们面对的始终是一个关联密切和运动发展的复杂系统：养殖对象（宿主）、病因（特别是病原体）、水（底）质环境、养殖管理等。目前的养殖现状、食品安全、生态安全等大形势也倒逼我们用系统思维来考虑问题，在渔用中医药保健品研发上，必须拿出既能解决问题又安全价优的产品，这才是生存之道”。
2.“赶尽杀绝”到了尽头
在病原与宿主的关系上，有两种情况。第一种情况，病原无法进入宿主体内，无法造成感染，疾病不会发生。第二种情况，病原可以进入宿主，但是否发病，又可以分为四种情况：①宿主对病原没有严重的炎症应答，病原在宿主体内也不大量繁殖，被宿主免疫系统很快清除，疾病不发生，这种情况很少见； ②宿主力量大于病原力量，病原虽然能大量繁殖，但很快被宿主免疫系统清除，疾病发生但快速终止； ③宿主力量小于病原力量，病原大量繁殖，宿主炎症风暴被激发，病理损伤出现，疾病发生，如果不及时诊疗，以宿主死亡而告终；④宿主力量与病原力量势均力敌，病原数量在宿主体内维持在较低水平，二者暂时“和平共处”，也就是宿主携带病原的无临床症状状态，这种情况很常见，如果宿主力量被削弱，二者平衡被打破，就会表现出症状。通过以上分析，有一点必须强调：无论是活的病原还是死的病原，都必须依赖宿主免疫系统才能被清除。而一直以来，无论是使用杀虫剂还是杀菌剂，所有的治疗措施都是针对病原的，而没有或很少考虑提高宿主抵抗力；甚至有些药物的使用还会损伤宿主的免疫力。这似乎是一种“本末倒置”的做法！
过去太关注病原（引起水产动物疾病的病毒、细菌、真菌、寄生虫等），而忽视了宿主（我们养殖的水产动物）和环境（底质、水质和水生态系统）。这导致对待虫害的指导思想是采用化疗药物将其“赶尽杀绝”。大量使用消毒剂、杀虫剂、抗微生物药物的结果是，病原耐药性越来越强。在人类药物开发与病原适应性突变的竞赛中，人类注定要失败！因为，人类开发新药的速度要远远落后于病原适应性突变体被选择和保留下来的速度，各种耐药的病原体会越来越多，甚至出现无药可治的“超级细菌”。
对病原“赶尽杀绝”的策略，已经走到了尽头！我们必须重新审视宿主与病原之间的关系。宿主与病原从生命起源就开始了共进化！共进化的结果是共存！而不是一方将另一方置于死地！
3.“不死不用药”与“治疗给药”误人无数
长期以来，从我们的教科书到国家药典，一直在讲治疗给药。而大部分养殖户也信奉“不死鱼，不治病！”。事实上，“水产动物的疾病治疗”本身就是一个“伪命题”！这已经误导了我们几十年！为什么这样讲？一群鱼生病了，采取“外泼加内服”的“治疗”措施，发生死亡几天后，不死了！难道，不是治疗的效果吗？我们来分析一下，这群鱼的真实情况。这群鱼可以分三类：第一类鱼，病情严重，无法摄食，更不用吃下说味道不好的药饵。第二类鱼，病原已经进入宿主体内，鱼还有食欲，能摄入药饵。第三类鱼，病原还没有进入宿主体内，正在病原入侵通道（鳃、消化道、皮肤或伤口）周边集结。真正的治疗是针对第一类和第二类鱼的，但我们知道，药物进入不了第一类鱼，所以治疗对它们是假的，结果只有是任其自生自灭，鱼抗病力强，能扛过去；抗病力弱只有死路一条；第二类鱼，虽然药物进入其体内后可以杀灭或抑制病原生长繁殖，但清除这些死去或活着的病原还得依靠宿主的免疫力；免疫力强的活下来，弱的死掉。第一类鱼大部分会死去，第二部分鱼有部分会死去。第三类鱼能吃药，只要在病原入侵通道处保持较高浓度和活性，就可以将病原“拒之国门之外”。对一群处于发病初期的鱼，第三类鱼占绝大部分，这时的治疗性给药实际上是为了预防第三类鱼不生病。也就是说，对水生动物群体给药而言，没有真正的治疗给药；只有预防给药。
既然本质上都是预防给药，是生病后才预防给药，还是在生病前预防给药，用药的成本和结果差别巨大。前者，必然会死亡一部分；而且由于鱼无法摄食药饵，外泼用药量增加，会加大成本和对水生态环境的破坏！一般口服给药的吸收程度约为浸泡给药的20倍。要想达到同样的效果，在安全的前提下，经水浸泡给药浓度是经饵口服给药的10倍左右！因此，未病前的预防口服给药，能达到事半功倍的效果！
预防给药的重点不是“抑杀病原”，而是提高宿主“抗感染免疫力”。因此，预防给药的药，就要更多地针对宿主免疫力，同时可兼顾抑杀病原。
二.内服中草药防治小瓜虫病的由来
1.小瓜虫中草药防治剂的发现过程
图1 多子小瓜虫的生活史
1.掠食体钻入鱼类皮肤后，被宿主结缔组织包被（EN）。2.包被的掠食体发育成直径约1mm的滋养体，并在鱼类皮肤上形成灰白色的胞囊。3.胞囊破裂，包有大量伸缩泡的滋养体离开宿主自由游动，并沉降到池底后自身分泌一种凝胶的包囊壁。4-8.包囊在1h内形成并开始以横裂的方式繁殖，最后产生近1024个，长度在30-50um的梨形掠食体（每个掠食体只含有1个伸缩泡）。9.包囊壁破裂释放掠食体，掠食体在1d内入侵鱼类皮肤，第二天仍然没有钻入鱼类皮肤的掠食体将死亡。
CI.纤毛 CV.伸缩泡 CW.虫体自身形成的包囊壁 CWS.鱼类皮肤形成的包囊壁 CY.胞口 EN.包被的掠食体 LC.尾鞭毛 MA.大核 MN.小核 OP.包囊裂口。
图2 鱼类皮肤上寄生的小瓜虫； t：滋养体
图3 鱼类鳃上寄生的小瓜虫
深入挖掘中医药精髓为水产动物保健服务是“中国特色水产病害防控之路”的思路之一。中医药保健作用已经被中国人验证了数千年，在兽医陆生动物保健领域也验证了上千年，但在水产动物病害防治上的系统应用是近几十年的事情。中草药防控水产动物疾病在近年出现了一些好苗头。最近，彭老师也在临床应用上进行了验证。
图4 彭开松到明泽渔业考察小瓜虫中草药防治
2017年5月，彭老师应邀到浙江盾安集团下属的青海民泽龙羊峡生态水殖有限公司（民泽渔业）考察三文鱼健康养殖。该公司目前年产量约占国内三文鱼市场份额的70%，但在前几年一直受小瓜虫病困扰。龙羊峡水库水温年变化范围一般在3-22℃，也是小瓜虫病发病的温度范围，特别是夏季水温15℃以上时。该公司采用大规格圆柱体形抗风浪网箱智能化养殖系统，由于龙羊峡水流大，不适合泼洒用药。后来，北京中水华峰生物技术有限公司与民泽渔业经多次尝试，最终筛选出可内服预防小瓜虫病的中草药制剂。从2015年开始，民泽渔业经过三年摸索，在小瓜虫病流行之前定期内服预防，目前已经解决了小瓜虫病，也促进了公司龙羊峡牌三文鱼产量的大幅提升。当时，这个“发现”让彭老师感到眼前一亮！因为，市场上的化学杀虫剂都无法很好地解决小瓜虫病问题。
图5 彭开松到怀宁指导中草防治小瓜虫病
2017年8月，安徽省水产产业技术体系接到省政府和省农委指示，要求健康养殖室主任彭开松博士牵头来解决安徽省山泉流水养鱼中遇到的“癌症”-小瓜虫病。目前该病危害安徽皖南和皖西山区的5市21县。自2012年开始，小瓜虫就在安徽黄山休宁地区出现，随着养殖密度增加，小瓜虫病危害日益严重。在与中水华峰的胡云鹏经理沟通中，得知目前该中草药制剂近年在湖北、北京、安徽、青海、浙江、江苏、广东等地的临床应用显示，对常规淡水鱼（草鱼、鲢、鮰鱼、虹鳟、河豚等）和海水鱼（金鲳、石斑鱼等）的小瓜虫、车轮虫、斜管虫、指环虫、三代虫、本尼登虫等有良好疗效。为此，从中水华峰拿了两种中药制剂打算做试验。 非常凑巧的是，安徽长江渔歌渔业股份有限公司工厂化车间养殖的河豚患小瓜虫病已经二十多天，采用各种方法都无法解决。当即决定，在河豚上进行一次试验，按说明书推荐的剂量外泼和内服。用药前，现场观察河豚鳃上虫体已经形成密密麻麻的白色胞囊，黏液分离过量，色泽暗红。使用三天之后，效果非常明显，胞囊完全脱落，鳃颜色鲜亮、黏液正常、呼吸频率和血液颜色也恢复正常。
通过亲身体会，彭教授感受到该中草药制剂的成本和用量均比较合适，性价比较高；如果预防给药成本会更低。从目前临床应用反馈的试验结果看，疗效比较可靠。下一步，彭老师一方面准备针对不同养殖品种进行比较试验；第二就是从预防角度出发，结合发病规律和养殖习惯，在给药方式、使用剂量、疗效评价上获得更多可靠数据，为渔用中草药控虫制剂的开发和应用开辟新路子。
2.如何将中医药精髓用于鱼类保健值得发掘
中医药最精髓的思想是什么？是“天人合一”的整体观念和基于“阴阳五行”的“辨证论治”。在渔用中草药保健品的开发上，要有平衡的大局观。
“药物的疗效最终要由生产实践来检验。以“杀灭病原体”为指导思想筛选杀虫中草药，并不全面。事实上，许多外用杀虫效果并不理想的药物，内服却也有很好的防控效果。把寄生虫“赶尽杀绝”，而忽视鱼类的抗寄生虫免疫力，即使“本末倒置”，更是对“中医药精髓”的背离。
在鱼类虫害防控的宏观层面，需要构建或维持“鱼-虫-环境”的平衡。 从防控试验和制剂组方原理来看，不仅要能杀虫，更重要的是要能提高鱼类的抗寄生虫免疫力，或者改善鱼类的生理机能。常规抗寄生虫药物，主要是干扰虫体的基础代谢，如糖类代谢、呼吸链，这些药物的作用靶点选择性低，对鱼类细胞（特别是鳃上皮细胞）也有很严重的损伤。 “杀敌八百自损五百”的药物，已经越来越不能适应临床需求了。所以，处方不光要针对虫体还要针对宿主，而提高宿主的抗感染免疫力是关键。体外试验，更多是会看虫体死了多少、活了多少，这对评价药效是不全面的。而在生产试验中，除观察虫体活力外，更要观察鱼的表现，如症状消失、摄食恢复、行为正常，这样才能综合评价药效。
中草药重视阴阳的协调和平衡，特别强调“扶正”，也就提高鱼类的抗感染免疫力；其次是“驱邪”，既抑制或杀灭虫体。在本制剂的多次临床治疗观察中，鱼类摄入中草药后虫体活力下降，但不会像常规外用杀虫药能快速杀死寄生虫。化学杀虫剂能杀虫，但对鳃的伤害也比较大，如会引起鳃的炎症反应。中草药制剂对鳃的影响要小得多，甚至还可能改善鳃的机能。
三.鱼病防控三大思路亟需转变
1.从“赶尽杀绝”到“固本驱邪”
对待虫体等病原的态度，应该给它们一点生路，而不是一杀到底。“赶尽杀绝”不是科学态度。无论细菌还是原生动物，它们的世代时间都非常短，这意味着在药物选择压力下，能适应药物环境的基因突变会被保留下来，因此它们的后代能不断地产生各种耐药基因来抵御药物杀灭。 在人类药物开发与病原适应性突变的竞赛中，人类注定要失败！人类开发新药的速度要远远落后于病原适应性突变体保留下来的速度，各种耐药性病原体会越来越多，甚至出现无药可治的“超级细菌”。
既然“赶尽杀绝”的路走到了尽头，就要重新找指导思想。到哪里找？到我们民族的智慧中去找！祖国传统中医药学就是民族智慧结晶。中医强调“固本驱邪”，这个“本”就是宿主，这个“邪”就是病原或病因。中医讲求平衡协调共存共处，以增强宿主抗病力（固本）为核心；对病原的态度是“驱”（不让邪入宿主，但让病原存在且控制在与宿主平衡的可控水平，而不是“杀尽”。所以最终还是维持病原-宿主-环境之间的平衡。
因此，在防控水产虫害上，应该把目光从虫上，转变到虫和鱼上。干扰虫体的基础代谢和生长繁殖是传统抗虫策略，但不是唯一思路。事实上，鱼的抗虫免疫力更重要，这才是“本”。鱼的抗虫免疫力提高了，会将体表寄生虫控制在一定数量，携带虫体而无临床症状。简单点讲，虫害防控策略，既要驱（控）虫，更要提高鱼的抗虫免疫力！
2.从“虚假治疗”到“固本预防”
在化学性内服抗寄生虫药治疗可形成胞囊的寄生虫病中，我们发现疗效并不理想。如前所述，鱼类疾病的治疗是一个伪命题。小瓜虫、刺激隐核虫、孢子虫等寄生虫进入宿主体内后，会在外面形成胞囊，胞囊主要由结缔组织构成，没有血管、组织渗透差，药物很难进入胞囊。鱼类即使能将药物吃下了，药物也难以进入这些被胞囊包裹的寄生虫体内，无法杀死虫体。发病之后，“治疗”性给药只能预防病情轻可摄食的鱼，而对病情严重或不能摄食的鱼无能为力，只能让其死去。所以，持续内服给药，对那些可摄食的病情轻的鱼，要么阻断新病原侵入机体，要么提高机体抗感染免疫清除体内病原，这部分鱼能存活下来。最终结果是，鱼死亡一段时间后就不会再出现死鱼。所以，这种“虚假治疗”的本质实际上是“预防给药”。
通过内服中草药治疗外寄生虫，是中草药的优势。实际上，这也是把病害防控的关键点，从关控制病原（寄生虫），转移到调节宿主机能上，把宿主的抗寄生虫免疫力提高了，自然就能抵御寄生虫感染。预防性食入中草药后会增强特异性和非特异性抗感染免疫能力，通过调动鱼类免疫系统抵抗寄生虫，把寄生虫控制在可控范围内。
所以“固本预防”才是鱼病防控的关键。预防性给药的重点不是“抑杀病原”，而是提高宿主“抗感染免疫力”。因此，预防给药就要更多的针对宿主免疫力，同时兼顾病原。
3.从“外虫外治”到“内外兼防”
在鱼病控制中，如何把握“治”与“防”呢？对任何疾病的处理，事前预防的意义都远远大于事后治疗。水产动物病害学中提到的治疗方案从本质上来讲是预防方案。我们会发现鱼塘中部分抵抗力弱的鱼先发病，部分抵抗力强的鱼后发病；先发病的这部分鱼都会因为炎症性厌食，不能摄食药饵，投喂药饵对它们也没有作用；药饵只能被一些即将发病但还没有发病的鱼吃下，对这批鱼本质上属于预防给药。这时候，你可能会想到可采用泼洒给药治疗不能摄食的鱼。泼洒给药经鳃吸收的吸收率约为5%；口服药物的吸收率一般可达到80%左右，两者相差近二十倍。所以内服给药不仅能降低成本，而且能减轻药物对水生态环境的影响，更重要的是能充分发挥药效。在未来开发中草药的道路上，我们要更加关注通过内服来治疗外寄生虫病。
既然，宿主抗虫免疫力在虫害防控中占主导地位；就能够理解通过预防性内服给药提高鱼的抗虫免疫力来达到抗虫目的。当然，组方时加上驱（杀）虫中药，疗效会更多一重保障。这样，“外虫内防”就更可行了！如果遇到已经发病的鱼群，部分鱼已经无法摄食，通过外泼浸泡，改善鱼的摄食后，投喂药饵，最终能达到“内外兼防”的效果。
综上，在未来中草药虫害防控上，把握“强鱼驱虫、口服预防、虫鱼平衡”，必然会走出一条新路子！
END